O ciclo celular é o processo onde uma célula cresce, copia seu material genético, o DNA, e se divide para formar novas células. Esse processo permite a coordenação do crescimento, da replicação do DNA e da divisão celular, garantindo que cada célula filha receba a informação genética correta.

As fases do ciclo celular são G1, S, G2 e M, e em cada fase existem pontos de controle que asseguram que tudo esteja pronto antes de avançar para a próxima fase do ciclo.

Quando o controle do ciclo celular falha, podem ocorrer erros na replicação do DNA ou na distribuição dos cromossomos. Essa falha pode contribuir para doenças relacionadas ao crescimento celular desregulado, como infecções virais, câncer, doenças neurodegenerativas e metabólicas, por exemplo.

Fases do ciclo celular

As fases do ciclo celular são:

1. Fase G1

A fase G1 do ciclo celular, ou Intervalo 1, é o período onde a célula cresce, produz proteínas e duplica organelas importantes, como ribossomos, que são estruturas que fabricam proteínas, e mitocôndrias, órgão das células que produzem energia, preparando-se para a replicação do DNA.

Verificação: nesta fase, a célula avalia se as condições são adequadas para a divisão. Esse controle ocorre no Ponto de Restrição ou Ponto R, onde a célula decide continuar com o ciclo ou entrar em um estado de repouso chamado G0.

A decisão é baseada em sinais externos, como substâncias que estimulam a divisão, e sinais internos, como a disponibilidade de nutrientes. Além disso, se for detectado dano ao DNA, a célula pode interromper o ciclo para repará-lo ou, se o dano for irreparável, induzir sua morte.

Execução: se as condições são favoráveis, a célula ativa proteínas chamadas CDK4 e CDK6, que se ligam a proteínas chamadas ciclina D.

A ciclina D atua como um "sinal de permissão" que permite ao complexo CDK-ciclina modificar a proteína do retinoblastoma para liberar os fatores de transcrição E2F. Esses fatores ativam os genes necessários para que a célula entre na próxima fase e comece a replicar seu DNA.

2. Fase S

A fase S é o período do ciclo celular em que a célula copia todo o seu DNA para que cada célula filha receba uma cópia completa.

Durante essa fase também são produzidas as histonas, proteínas que ajudam a empacotar e organizar o DNA recém-duplicado dentro do núcleo.

Verificação: a fase S possui um ponto de verificação interno chamado Ponto de Verificação Intra-S, que verifica se a replicação do DNA está ocorrendo corretamente e se não há danos ao DNA.

Esse processo garante que as estruturas chamadas forquilhas de replicação, que são os pontos onde o DNA se desenrola para ser copiado, funcionem corretamente.

Execução: se forem detectados problemas, como danos ao DNA causados por radiação ou substâncias químicas, uma proteína chamada quinase ATR é ativada, que por sua vez modifica outra proteína chamada Chk1 para coordenar três ações principais:

Inibição da ativação da origem: a iniciação de novas regiões de replicação é interrompida, impedindo que mais DNA seja exposto a danos;
Estabilização das forquilhas: as forquilhas de replicação que poderiam ficar presas são protegidas, impedindo que se quebrem e causem mais danos;
Redução da velocidade de replicação: a taxa de duplicação do DNA é reduzida, dando à célula tempo para reparar quaisquer danos antes de continuar.

Juntas, essas ações garantem que o DNA seja duplicado com precisão e segurança, preparando a célula para entrar corretamente na próxima fase do ciclo celular.

3. Fase G2

A fase G2 é o período em que a célula continua a crescer e a produzir proteínas e lipídios, ou seja, moléculas de gordura essenciais para formar membranas, necessárias para a divisão celular.

Além disso, a célula verifica se a replicação do DNA realizada na fase S foi concluída corretamente e sem erros.

Verificação: antes de entrar na mitose, que é a divisão do núcleo celular, a célula passa por um ponto de verificação chamado ponto de verificação G2/M. Este ponto impede a progressão da célula se o DNA estiver danificado ou não tiver sido totalmente replicado.

Trata-se de uma barreira de segurança crítica, regulada por proteínas chamadas quinases, como WEE1 e MYT1, que garantem que a célula só avance quando tudo estiver pronto.

Execução: se for detectado dano ao DNA, a atividade de outra proteína chave chamada CDK1, essencial para iniciar a mitose, é bloqueada por modificações químicas que a inibem, impedindo que a célula entre na fase M.

Além disso, proteínas como a TIAR podem se acumular para reter a CDK1 e reduzir a sua atividade, garantindo que a divisão ocorra somente quando o DNA estiver completamente pronto e sem erros.

4. Fase M

A fase M é o estágio do ciclo celular em que ocorre a divisão celular propriamente dita. Inclui a mitose e é organizada em prófase, metáfase, anáfase e telófase.

Esta fase termina com a citocinese, que é a separação do citoplasma para dar origem a duas células-filhas geneticamente idênticas e independentes.

Verificação: durante a prometáfase e a metáfase, a célula ativa um ponto de verificação chamado ponto de verificação da montagem do fuso.

Esse mecanismo verifica se todos os cromossomos estão corretamente alinhados no centro da célula e ligados às fibras do fuso mitótico, que são estruturas formadas por microtúbulos responsáveis pela separação dos cromossomos.

Além disso, também verifica se existe a tensão adequada entre eles, indicando que a ligação está correta.

Execução: se algum dos cromossomos não estiver bem ligado, estruturas especializadas chamadas cinetócoros, localizadas nos cromossomos, emitem um sinal que ativa o Complexo de Controle Mitótico.

Esse complexo bloqueia a ação do APC/C, uma proteína que normalmente permite o início da anáfase. Ao inibi-lo, impede-se a degradação da ciclina B e da securina, interrompendo, assim, a divisão celular.

Dessa forma, as duas cópias idênticas de cada cromossomo são impedidas de se separarem prematuramente, reduzindo o risco de aneuploidia, ou seja, um número incorreto de cromossomos nas células-filhas.

Pontos de checagem

Os principais pontos de checagem incluem:

Ponto de checagem G1/S: regula a entrada na replicação do DNA, garantindo que a célula esteja pronta para copiar seu material genético;
Ponto de checagem intra-S: atua durante a replicação do DNA, especialmente se houver danos ou estresse celular;
Ponto de checagem G2/M: verifica se todo o DNA foi replicado corretamente antes da entrada na mitose;
Ponto de checagem do fuso mitótico: monitora se os cromossomos estão alinhados corretamente e se separam adequadamente durante a mitose.

Os pontos de checagem do ciclo celular são mecanismos que agem como filtros, permitindo ou interrompendo a progressão do ciclo para que o DNA seja reparado ou que erros sejam corrigidos durante a mitose.

Se o reparo for bem-sucedido, a célula pode continuar seu ciclo. Caso contrário, mecanismos são ativados para impedir que as células danificadas se multipliquem, protegendo, assim, a integridade do organismo.

Integração do ciclo celular

A integração do ciclo celular é a forma como a célula recebe e combina informações do ambiente e seu interior para decidir se deve se dividir, repousar ou se diferenciar.

Esse processo depende de proteínas chamadas CDK e ciclinas, que conectam sinais externos, como fatores de crescimento, aos genes que controlam a divisão celular.

Os pontos de checagem garantem que o DNA esteja intacto e os cromossomos estejam alinhados corretamente, interrompendo o ciclo caso surjam problemas.

Dessa forma, a célula garante que a divisão seja segura e precisa, protegendo seu DNA e o seu funcionamento.

Doenças relacionadas a falhas do ciclo celular

Quando o ciclo celular falha, podem surgir doenças como:

Câncer, como de mama, colorretal, de pulmão, leucemia e tumores cerebrais como o glioblastoma;
Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica;
Distúrbios do desenvolvimento, como microcefalia, lisencefalia e síndromes de instabilidade cromossômica e trissomias, como a síndrome de Down;
Doenças cardiovasculares e metabólicas, como hipertrofia cardíaca, acidente vascular cerebral, diabetes e obesidade;
Infecções virais, como o HIV.

Em resumo, os distúrbios do ciclo celular afetam desde o crescimento e desenvolvimento normais até o desenvolvimento de câncer, doenças neurológicas e problemas cardíacos ou metabólicos.

Ciclo celular: o que é, fases (e pontos de checagem)