La thérapie par cellules CAR-T, également appelée CAR-T cells, est une immunothérapie qui consiste à modifier génétiquement les lymphocytes T, des cellules du système immunitaire, afin qu'ils puissent reconnaître et détruire certaines cellules cancéreuses.

En France, ce traitement est utilisé contre certains cancers du sang, notamment les lymphomes B, la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B et le myélome multiple. Il est généralement proposé lorsque les traitements précédents n'ont pas été suffisamment efficaces ou lorsque la maladie réapparaît.

La thérapie CAR-T est réalisée dans des établissements hospitaliers spécialisés et autorisés. Elle nécessite une évaluation préalable par une équipe d'hématologie, ainsi qu'une surveillance médicale étroite en raison du risque d'effets secondaires parfois graves.

Principales indications

La thérapie par cellules CAR-T est indiquée dans le traitement de certains cancers du sang, notamment:

Lymphome non hodgkinien à cellules B: notamment certains lymphomes diffus à grandes cellules B, lymphomes médiastinaux primitifs à grandes cellules B, lymphomes folliculaires et lymphomes à cellules du manteau;
Leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B: notamment chez les enfants et les jeunes adultes jusqu'à 25 ans inclus, lorsque la maladie est réfractaire, réapparaît après une greffe ou après plusieurs rechutes;
Myélome multiple: chez certains adultes dont la maladie a rechuté ou ne répond plus suffisamment aux traitements précédents.

En France, les cellules CAR-T peuvent être proposées à différents stades du traitement, selon le type de cancer et les traitements déjà reçus.

Par exemple, Yescarta (axicabtagène ciloleucel) peut être utilisé dès la deuxième ligne chez certains adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B ou d'un lymphome B de haut grade, lorsque la maladie ne répond pas au traitement initial ou réapparaît dans les 12 mois suivant celui-ci.

De même, Carvykti (ciltacabtagène autoleucel) peut être proposé dès la deuxième ligne chez certains patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire au lénalidomide, sous réserve de remplir les autres critères médicaux.

Le choix d'une thérapie CAR-T dépend notamment du type de cancer, de son évolution, de l'état de santé du patient et de la présence de la protéine ciblée à la surface des cellules cancéreuses.

Comment fonctionne la thérapie CAR-T

La thérapie CAR-T consiste à prélever des lymphocytes T du patient, puis à les modifier génétiquement en laboratoire afin qu'ils puissent reconnaître et combattre les cellules cancéreuses.

Le traitement se déroule généralement en plusieurs étapes:

Prélèvement des cellules: les lymphocytes T sont recueillis à partir du sang du patient grâce à une technique appelée leucaphérèse. Cette procédure permet de séparer les cellules nécessaires au traitement, tandis que les autres composants sanguins sont réinjectés dans l'organisme;
Modification génétique des lymphocytes T: les cellules prélevées sont envoyées dans un laboratoire spécialisé, où elles sont modifiées pour produire un récepteur antigénique chimérique (CAR). Ce récepteur permet aux lymphocytes de reconnaître une protéine spécifique présente à la surface des cellules cancéreuses, comme CD19 ou BCMA;
Multiplication des cellules: les lymphocytes T modifiés, désormais appelés cellules CAR-T, sont cultivés et multipliés en laboratoire jusqu'à obtenir la quantité nécessaire au traitement;
Préparation du patient: quelques jours avant la perfusion, une chimiothérapie préparatoire, appelée chimiothérapie lymphodéplétive, est généralement administrée. Elle diminue le nombre de certains lymphocytes dans l'organisme afin de favoriser la multiplication et l'action des cellules CAR-T;
Perfusion des cellules CAR-T: les cellules modifiées sont administrées par voie intraveineuse à l'hôpital, selon une procédure comparable à une transfusion sanguine.

Après la perfusion, les cellules CAR-T circulent dans l'organisme, reconnaissent les cellules cancéreuses portant la protéine ciblée et s'y fixent pour provoquer leur destruction.

Ces cellules peuvent continuer à se multiplier et persister dans l'organisme pendant une longue période, contribuant ainsi à maintenir leur action contre le cancer.

Dans certains cas, un traitement temporaire peut également être proposé entre le prélèvement des lymphocytes et la perfusion, afin de contrôler la maladie pendant la fabrication des cellules CAR-T.

La thérapie CAR-T est-elle disponible en France?

Oui, la thérapie par cellules CAR-T est disponible en France pour certaines indications, dans des établissements hospitaliers spécialisés et autorisés à administrer ces traitements.

Plusieurs médicaments à base de cellules CAR-T disposent d'une autorisation de mise sur le marché européenne et ont fait l'objet d'évaluations par la Haute Autorité de santé (HAS), notamment:

Yescarta (axicabtagène ciloleucel): utilisé dans le traitement de certains lymphomes B;
Kymriah (tisagenlecleucel): utilisé notamment contre certaines leucémies aiguës lymphoblastiques B et certains lymphomes B;
Tecartus (brexucabtagène autoleucel): utilisé notamment contre le lymphome à cellules du manteau et certaines leucémies aiguës lymphoblastiques B chez l'adulte;
Breyanzi (lisocabtagène maraleucel): utilisé dans le traitement de certains lymphomes B;
Abecma (idécabtagène vicleucel): utilisé contre certains myélomes multiples;
Carvykti (ciltacabtagène autoleucel): utilisé contre certains myélomes multiples.

Ces traitements ne sont pas interchangeables, car ils possèdent des indications, des caractéristiques et des critères d'utilisation spécifiques.

En France, leur prescription nécessite une évaluation spécialisée. Leur prise en charge par l'Assurance maladie dépend notamment du médicament concerné, de son indication et des conditions réglementaires applicables.

La thérapie CAR-T ne constitue donc pas un traitement proposé systématiquement à toutes les personnes atteintes d'un cancer du sang.

Précautions après le traitement

Après une thérapie par cellules CAR-T, certaines précautions sont nécessaires pour limiter le risque d'infections et permettre de détecter rapidement d'éventuelles complications.

Les principales recommandations sont les suivantes:

Se laver régulièrement les mains;
Éviter de consommer des aliments crus ou insuffisamment cuits lorsque l'équipe médicale recommande des précautions alimentaires particulières;
Éviter les contacts avec des personnes malades et limiter la fréquentation des lieux très fréquentés pendant les périodes où le risque d'infection est élevé;
Éviter de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses pendant au moins huit semaines après la perfusion, selon les recommandations associées au traitement;
Rester à proximité de l'établissement spécialisé pendant au moins quatre semaines après la perfusion, selon les modalités prévues pour le médicament administré;
Respecter la période de surveillance hospitalière et les consultations de suivi programmées par l'équipe médicale.

La durée d'hospitalisation et les modalités de surveillance varient selon le traitement, l'état de santé du patient et l'apparition éventuelle de complications.

Après la sortie de l'hôpital, un suivi médical régulier est indispensable pour évaluer l'efficacité du traitement, détecter une éventuelle rechute et rechercher les effets secondaires tardifs.

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) recommande également une surveillance à vie des patients ayant reçu une thérapie CAR-T, notamment en raison du risque de cancers secondaires.

En cas de fièvre, de difficultés respiratoires, de confusion, de troubles de la parole ou de convulsions après le traitement, une prise en charge médicale urgente est nécessaire.

Effets secondaires possibles

La thérapie CAR-T peut provoquer différents effets secondaires, dont certains nécessitent une prise en charge rapide à l'hôpital.

Les principaux effets secondaires possibles sont:

Syndrome de libération des cytokines: réaction inflammatoire pouvant provoquer une forte fièvre, des frissons, des difficultés respiratoires, une baisse de la tension artérielle, une accélération du rythme cardiaque, des vertiges, des maux de tête, une fatigue importante, des nausées, des vomissements et une diarrhée. Dans les cas les plus graves, une défaillance de plusieurs organes peut survenir;
Neurotoxicité: complication pouvant entraîner une confusion mentale, une somnolence excessive, une désorientation, des troubles de la conscience, une aphasie, des maux de tête, des troubles de l'équilibre, des tremblements, des spasmes ou des difficultés à écrire. Dans les cas graves, des convulsions et un œdème cérébral peuvent apparaître;
Cytopénies: diminution du nombre de certaines cellules sanguines, notamment des globules blancs, des globules rouges ou des plaquettes. Elles peuvent provoquer une fatigue importante, des saignements, l'apparition plus fréquente de bleus et un risque accru d'infections;
Infections: infections bactériennes, virales ou fongiques, favorisées notamment par l'affaiblissement des défenses immunitaires;
Déséquilibres minéraux: diminution de certaines substances présentes dans le sang, notamment le potassium, le sodium ou le phosphore;
Syndrome de lyse tumorale: complication liée à la destruction rapide des cellules cancéreuses, qui libèrent des substances pouvant perturber le fonctionnement des reins et provoquer une insuffisance rénale ;
Syndrome ressemblant à une lymphohistiocytose hémophagocytaire: réaction inflammatoire rare et grave pouvant entraîner un dysfonctionnement du foie, une augmentation importante de la ferritine et des troubles de la coagulation;
Réactions allergiques: réactions d'hypersensibilité pouvant survenir pendant la perfusion, parfois sous la forme d'une réaction allergique grave appelée anaphylaxie.

Le syndrome de libération des cytokines et les complications neurologiques font partie des effets indésirables les plus particulièrement surveillés après l'administration des cellules CAR-T.

Leur prise en charge peut nécessiter des traitements spécifiques, comme le tocilizumab ou des corticoïdes, selon la nature et la gravité des complications.

Par ailleurs, des cancers secondaires issus de lymphocytes T ont été signalés après certaines thérapies CAR-T. Bien que ce risque soit considéré comme rare, il justifie une surveillance médicale à long terme.

La fréquence et la gravité des effets secondaires varient selon le médicament utilisé, le type de cancer et l'état de santé du patient.

Contre-indications

La thérapie par cellules CAR-T ne convient pas à tous les patients atteints d'un cancer du sang.

Elle peut notamment ne pas être indiquée dans les situations suivantes:

Absence de la protéine ciblée: lorsque les cellules cancéreuses ne présentent pas l'antigène reconnu par le traitement envisagé, comme CD19 ou BCMA;
Infection grave non contrôlée: lorsqu'une infection active importante augmente les risques liés au traitement;
État de santé incompatible avec le traitement: lorsque certaines atteintes des organes ou un état général très altéré rendent les risques trop importants;
Difficultés de fabrication des cellules CAR-T: lorsque le nombre ou la qualité des lymphocytes T ne permet pas de fabriquer un produit adapté au patient.

Certaines de ces situations peuvent constituer une contre-indication ou nécessiter de reporter le traitement, selon le médicament concerné.

L'éligibilité à une thérapie CAR-T est évaluée individuellement par une équipe médicale spécialisée, qui tient compte du type de cancer, des traitements antérieurs, de l'état général du patient et des risques de complications.

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